不朽情缘官网-app下载中国科学|韩国迪曲|家提出“药物设计第一性原理”推进新药

　　对于这位在G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域颇有声望的科学家来说◈ღ，什么样的工作值得这个结论？

　　过去十年间◈ღ，徐华强团队联合上海药物所研究员李佳团队◈ღ，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）◈ღ、原发性胆汁性胆管炎（PBC）◈ღ、原发性硬化性胆管炎（PSC）等胆汁酸相关肝病的治疗◈ღ，走出了一条从原始理论创新到临床研究的扎实路径◈ღ。他们创新提出“药物设计第一性原理”◈ღ，并据此设计合成原创候选新药Linafexor（CS0159）◈ღ。目前◈ღ，CS0159已获得美国食品药品管理局（FDA）孤儿药资格及突破性疗法认定◈ღ，II期临床研究已完成◈ღ，III期临床正在推进中◈ღ。

　　6月10日◈ღ，这项研究成果发表于《自然》◈ღ，审稿人评价◈ღ：“这些发现支持了一种受时间药理学启发的第一性原理范式◈ღ，即通过工程化设计给药时机◈ღ，使治疗干预与人体天然代谢节律相匹配◈ღ。”

　　在生物医药领域◈ღ，有个经典的“三十定律”——新药研发耗时约十年◈ღ、投入达十亿美元◈ღ，进入临床阶段的候选药物成功率不足10%◈ღ。

　　胆汁酸是人体内的“清洁剂”◈ღ，负责消化脂类营养◈ღ，也是一类代谢信号分子◈ღ。它由肝脏合成◈ღ，储存在胆囊中◈ღ，进餐后进入肠道◈ღ，帮助脂肪◈ღ、胆固醇和脂溶性维生素吸收◈ღ。胆汁酸过多时又会损伤肝脏◈ღ，因此人体需要一套精密的调节系统◈ღ。

　　FXR正是一类重要的胆汁酸受体◈ღ。它就像是调控胆汁酸浓度的“总开关”◈ღ，能够感知胆汁酸水平变化◈ღ，进而调控胆汁酸的合成◈ღ、转运和清除◈ღ。因此◈ღ，FXR长期被视为治疗胆汁酸相关肝病的重要靶点◈ღ。

　　然而◈ღ，过去二十多年间◈ღ，全球有超过20个FXR 激动剂进入临床◈ღ，不少项目进入临床二期◈ღ、三期◈ღ，却始终未能真正走通◈ღ。即便奥贝胆酸曾获批用于PBC治疗◈ღ，其疗效和安全性也存在争议◈ღ，后在欧洲退市◈ღ。

　　为什么一个看似明确的靶点◈ღ，反复投入后却难以取得突破？结合多年工作经验◈ღ，徐华强作出判断◈ღ，“问题可能出在源头”◈ღ。

　　长期以来◈ღ，制药界追求“长半衰期”◈ღ。业内普遍认为◈ღ，半衰期长和成药性好相对应◈ღ，且药物在体内停留时间长◈ღ，可以减少服药次数◈ღ，对患者来说更为便利◈ღ。

　　但徐华强认为◈ღ，传统的制药经验只适用于部分疾病和靶点◈ღ，人体许多生理过程本质上是节律性◈ღ、脉冲式的◈ღ。

　　胆汁酸就是典型例子◈ღ。进餐后◈ღ，胆汁酸水平短暂升高◈ღ，空腹时又迅速回落◈ღ。在此过程中◈ღ，FXR 这个“总开关”随之一开一合◈ღ，维持胆汁酸的合理浓度◈ღ。

　　“正如久居兰室而不闻其香◈ღ，如果药物长期停留在体内◈ღ，就相当于把‘开关’一直按住不放◈ღ。短期看影响可能不大◈ღ，长期看◈ღ，可能会导致受体逐渐失灵◈ღ，甚至加重病情韩国迪曲◈ღ。”徐华强告诉《中国科学报》◈ღ。

　　作为我国创新药物研究的“国家队”◈ღ，有着九十多年历史的上海药物所像一座新药研发的“宝藏库”◈ღ。在这里◈ღ，不仅积累了大量重要化合物及结构◈ღ，还有围绕药物靶点◈ღ、分子结构◈ღ、药效评价和成药规律的系统认识◈ღ，以及完整的新药研发学科体系◈ღ。

　　时间回溯至2016年◈ღ，徐华强团队与李佳团队联合开展FXR靶向药物研发不朽情缘官网-app下载◈ღ。研究过程中◈ღ，双方发现多款候选药物分子药效优异◈ღ、安全性良好◈ღ，但体内半衰期仅为半小时◈ღ，这一现象也成为团队后续重点研究的方向◈ღ。

　　他们通过对已有结构母核进行优化◈ღ，并引入新的基团◈ღ，最终设计得到了非胆汁酸类小分子FXR激动剂Linafexor韩国迪曲◈ღ。晶体结构解析显示◈ღ，Linafexor像一把精细打磨的钥匙◈ღ，严丝合缝地嵌入FXR 的“锁孔”中◈ღ，并通过氢键和疏水作用稳定结合◈ღ，把受体锁定在开启状态◈ღ。

　　更重要的是◈ღ，Linafexor还具有及时“抽身”的能力◈ღ。进入体内后◈ღ，它能短暂◈ღ、强效激活FXR◈ღ，随后迅速被代谢清除不朽情缘官网-app下载不朽情缘官网-app下载◈ღ，从而实现与天然胆汁酸波动同步的“脉冲式”FXR 激活韩国迪曲◈ღ，避免了因为“长期疲劳”而失灵◈ღ。这一结论在小鼠◈ღ、大鼠◈ღ、犬◈ღ、猴等多个物种中均得到了验证◈ღ。

　　但在成果转化过程中◈ღ，“半衰期短”这一点◈ღ，却直接“劝退”了很多药企◈ღ。徐华强考虑再三◈ღ，决定自主创业◈ღ。

　　这是一套和基础研究完全不同的逻辑体系◈ღ。“没有完整走过从实验室到临床I期◈ღ、II期甚至III期◈ღ，就不会真正理解新药研究的艰苦◈ღ。”徐华强感叹◈ღ。

　　对此◈ღ，李佳深表赞同◈ღ，他说◈ღ：“很难说这项工作中最主要的‘卡点’是什么◈ღ，因为每向前推进一步◈ღ，都离不开科研人员经验◈ღ、技术和平台支持等◈ღ。”

　　在MASH◈ღ、肝纤维化◈ღ、PBC◈ღ、PSC 等多种动物疾病模型中◈ღ，Linafexor 均显著改善了肝损伤◈ღ、炎症与纤维化指标◈ღ。值得一提的是◈ღ，团队将给药方式从脉冲式改为持续给药时◈ღ，动物出现了严重的全身毒性◈ღ。徐华强将之形容为给干旱的菜地浇水◈ღ。浇了适量的水后把水龙头关上◈ღ，作物恢复生长◈ღ，但如果水龙头一直不关◈ღ，菜地就会被淹坏◈ღ。

　　在美国完成的I期临床试验中◈ღ，Linafexor的人体数据与设计预期一致◈ღ。口服后◈ღ，药物被迅速吸收◈ღ、清除◈ღ，半衰期不到1 小时◈ღ。同时◈ღ，血药浓度随剂量成比例增加◈ღ，且几乎不受进食影响◈ღ。对于FXR 类药物历史上的“老大难”问题◈ღ，Linafexor组则未出现1例药物相关不良事件

　　此外◈ღ，Linafexor已在PBC与MASH两项II 期临床研究中取得积极结果◈ღ。初步数据显示◈ღ，该药在这两个适应症中均展现出明确的疗效◈ღ，并具有突出的安全性表现◈ღ。

　　“两项II 期临床研究的详细结果将另行专文发表韩国迪曲◈ღ。”徐华强透露◈ღ，目前III期临床研究也正在开展中韩国迪曲◈ღ。

　　徐华强和李佳认为◈ღ，这项工作更大的贡献◈ღ，是提出了一种新的药物设计理念◈ღ，他们将其概括为“药物设计第一性原理”◈ღ：健康是一种动态的生理稳态◈ღ，疾病是这种稳态被打破◈ღ，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律而非将其打破不朽情缘官网-app下载◈ღ。

　　换言之◈ღ，无论是以往侧重追求“长半衰期”的研发思路◈ღ，还是与团队此次采用的“脉冲式”给药方案◈ღ，都能归于此框架下◈ღ，关键在于疾病本身的特点◈ღ。

　　比如◈ღ，对于抗感染◈ღ、抗病毒药物◈ღ，治疗目标往往是尽可能压制病原体◈ღ，肿瘤治疗也可能需要持续◈ღ、强力地抑制癌基因信号◈ღ。此时◈ღ，使用“长半衰期”的思路是合理的◈ღ。而在代谢◈ღ、免疫不朽情缘官网-app下载◈ღ、神经等许多调节性系统中◈ღ，人体本身依赖动态平衡和周期性反馈维持健康◈ღ，药物如果追求更久◈ღ，则可能偏离治疗目标◈ღ。

　　如1997年提出的“里宾斯基五规则”曾强调◈ღ，小分子药物化合物分子量不宜超过500道尔顿◈ღ，但如今已有不少分子量更大的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物进入研发和临床阶段◈ღ。

　　徐华强认为◈ღ，这和生命科学的发展阶段直接相关◈ღ。人类虽然已经完成基因组测序◈ღ，知道人体约有2万多个编码基因◈ღ，但这些基因和蛋白如何相互作用◈ღ、如何在不同空间和时间尺度上被调控◈ღ，仍有大量未知◈ღ。

　　“目前生物医药仍处于石器时代◈ღ。”徐华强指出◈ღ，与高度可预测的工程系统相比◈ღ，医药研发仍面对着大量“黑箱”◈ღ，资深从业者的经验固然能发挥一定作用◈ღ，但仍离不开大量的摸索和试错◈ღ。

　　“我认为生物医药领域充满无限潜力◈ღ。”但在李佳看来不朽情缘官网-app下载◈ღ，正因为未知足够多◈ღ，生物医药也蕴含着更多机会◈ღ。以罕见病为例◈ღ，目前全球已发现的七千余种罕见病中◈ღ，90%以上仍无药可治◈ღ。且一种疾病往往存在多个药物靶点◈ღ、适配多种治疗路径◈ღ。

　　当前◈ღ，中国创新药发展也进入新阶段◈ღ。国家药监局公开信息显示◈ღ，2025年我国创新药对外授权交易总金额超过1300亿美元◈ღ，授权交易数量超过150笔◈ღ；我国在研新药管线%◈ღ，位列全球第二◈ღ。

　　“这代表全球生物医药‘蛋糕’越做越大了◈ღ，中国创新药正在更深地进入全球产业链◈ღ。”李佳补充◈ღ，“在切实解决民众用药需求◈ღ、推动国内生物医药产业高质量发展的同时◈ღ，为全球病患贡献更多中国方案◈ღ，是科研攻关的重要方向◈ღ。而实现这一切的根基是基础研究韩国迪曲◈ღ，只有从底层原理上取得突破◈ღ，产出线’的原始创新成果◈ღ，才能破解当前难以解决的问题◈ღ。”

　　李佳进一步指出◈ღ，新药研发的原始创新◈ღ，主要涵盖原创理论◈ღ、原创技术与原创新药三大维度◈ღ。“我们希望第一性原理可以作为原始创新的基础理论◈ღ，为全世界医药行业从业者提供参考◈ღ。”

　　“我们期待Linafexor成为首个落地的成功案例◈ღ，也希望见证未来全球有更多成果相继问世◈ღ。”徐华强表示◈ღ。

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